Inhibidores dipeptidil peptidasa iv

La presente se refiere en general a compuestos inhibidores de la DPP-IV de pirrolidina y tiazolidina. La presente también provee métodos de síntesis para la preparación de tales compuestos, métodos para inhibir la DPP-IV usando tales compuestos yformulaciones farmacéuticas que los contienen para el tratamiento de enfermedades mediadas por DPP-IV, en particular, la diabetes tipo 2. Reivindicación 1: Un compuesto de fórmula: A-B-D y todos los estereoisómeros, diastereómeros, mezclasracémicas y sales farmacéuticamente aceptables del mismo y todos los polimorfos; en donde A es un compuesto seleccionado del grupo de fórmulas (1); B es un compuesto seleccionado del grupo de fórmulas (2); y D es un compuesto seleccionado del grupode fórmulas (3); en donde: E y G son independientemente arilo de 6 miembros, o heteroarilo de 5 miembros o heteroarilo de 6 miembros; E puede ser sustituido con uno o más grupos R1; G puede ser sustituido con uno o más grupos R2; X e Y sondivalentes y son cada uno independientemente: un enlace, CR4R5, O, NR4, S, S=O, S(O)2, C(=O), (C=O)N(R4), S(=O)2N(R4), C=N-OR4, -C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)C(R4R5)-, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)NR4-, -C(R4R5)O-, -C(R4R5)S(=O)t-, -(C=O)O-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=O)NR4NR5, N(C=O)R4, N(C=O)OR4, NS(=O)2NR4NR5, NS(=O)2R4; o arilo, heteroarilo, cicloalquilo o un anillo heterocíclico, todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos; R1 y R2 son cadauno independientemente: halógeno, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, alquilo C0-6-C(=NRa)NHR4, alquilo C0-6-C(=NR4)NHRa, alquilo C0-6-NR4C(=NR4)NR4R5,alquilo C0-6-C(O)OR4, alquilo C0-6-C(O)NR4R5, alquilo C0-6-C(O)-NH-CN, O-alquilo C0-6-C(O)NR4R5, S(O)t-alquilo C0-6-C(O)OR4, S(O)t-alquilo C0-6-C(O)NR4R5, alquilo C0-6-C(O)NR4-alquilo C0-6-NR4R5, alquilo C0-6-NR4R5, alquilo C0-6-NR4-C(O)R5, alquiloC0-6-NR4-C(O)OR4, alquilo C0-6-NR4-C(O)-NR4R5, alquilo C0-6-NR4-SO2NR4R5, alquilo C0-6-NR4-SO2R4, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo,arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, en donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo,heteroarilalquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo, pueden ser todos opcionalmente sustituidos; R3 está ausente o es halógeno, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5,NR4CO2R5, alquilo C0-6-C(=NRa)NHR4, alquilo C0-6-C(=NR4)NHRa, alquilo C0-6-NR4C(=NR4)NR4R5, alquilo C0-6-C(O)OR4, alquilo C0-6-C(O)NR4R5, alquilo C0-6-C(O)-NH-CN, O-alquilo C0-6-C(O)NR4R5, S(O)t-alquilo C0-6-C(O)OR4, S(O)t-alquilo C0-6-C(O)NR4R5,alquilo C0-6-C(O)NR4-alquilo C0-6-NR4R5, alquilo C0-6-NR4R5, alquilo C0-6-NR4-C(O)R5, alquilo C0-6-NR4-C(O)OR4, alquilo C0-6-NR4-C(O)-NR4R5, alquilo C0-6-NR4-SO2NR4R5, alquilo C0-6-NR4-SO2R4, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterociclilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, en donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo,heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo, pueden ser todos opcionalmente sustituidos; Ra es hidrógeno, CN, NO2, alquilo,haloalquilo, S(O)tNR4R5, S(O)tR4, C(O)OR4, C(O)R4, o C(O)NR4R5; R4, R5, R20 y R21 son en cada caso, cada uno independientemente: hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo,alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o aminoalquilo, en donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo,heteroarilalquilo y aminoalquilo, son todos opcionalmente sustituidos, o R4 y R5 tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos completan un anillo de 3 a 8 miembros que contiene átomos de carbono y puede contener opcionalmente un heteroátomoseleccionado entre O, S, o NR50 y el anillo de 3 a 8 miembros puede ser opcionalmente sustituido; R50 es, en cada caso, R20,CN, NO2, S(O)tNR20R21, S(O)tR20, C(O)OR20, C(O)R20C(=NRa)NR20R21, C(=NR20)NR21Ra, C(=NOR20)R21 o C(O)NR20R21; R7 y R8 son encada caso, cada uno independientemente: halógeno, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, alquilo C0-6-C(=NRa)NHR4, alquilo C0-6-C(=NR4)NHRa, alquilo C0-6-NR4C(=NR4)NR4R5, alquilo C0-6-C(O)OR4, alquilo C0-6-C(O)NR4R5, alquilo C0-6-C(O)-NH-CN, O-alquilo C0-6-C(O)NR4R5, S(O)t-alquilo C0-6-C(O)OR4, S(O)t-alquilo C0-6-C(O)NR4R5, alquilo C0-6-C(O)NR4-alquilo C0-6-NR4R5, alquilo C0-6-NR4R5, alquilo C0-6-NR4-C(O)R5, alquilo C0-6-NR4-C(O)OR4, alquilo C0-6-NR4-C(O)-NR4R5, alquilo C0-6-NR4-SO2NR4R5, alquilo C0-6-NR4-SO2R4, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo,alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, en donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo, son todos opcionalmente sustituidos; R9 es H o alquilo C1-6; R10 es halógeno, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4,OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, alquilo C0-6-C(=NRa)NHR4, alquilo C0-6-C(=NR4)NHRa, alquilo C0-6-NR4C(=NR4)NR4R5, alquilo C0-6-C(O)OR4, alquilo C0-6-C(O)NR4R5, alquilo C0-6-C(O)-NH-CN, O-alquilo C0-6-C(O)NR4R5, S(O)t-alquilo C0-6-C(O)OR4, S(O)t-alquilo C0-6-C(O)NR4R5, alquilo C0-6-C(O)NR4-alquilo C0-6-NR4R5, alquilo C0-6-NR4R5, alquilo C0-6-NR4-C(O)R5, alquilo C0-6-NR4-C(O)OR4, alquilo C0-6-NR4-C(O)-NR4R5, alquilo C0-6-NR4-SO2NR4R5, alquilo C0-6-NR4-SO2R4, hidrógeno, B(OH)2, alquilo,cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, en donde alquilo, cicloalquilo,cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo, son todos opcionalmente sustituidos; R11 y R12 son cada unoindependientemente: halógeno, CF3, COR4, OR4, NR4R5, NO2, CN, SO2OR4, CO2R4, CONR4R5, CO2H, SO2NR4R5, S(O)tR4, SO3H, OC(O)R4, OC(O)NR4R5, NR4C(O)R5, NR4CO2R5, alquilo C0-6-C(=NRa)NHR4, alquilo C0-6-C(=NR4)NHRa, alquilo C0-6-NR4C(=NR4)NR4R5, alquiloC0-6-C(O)OR4, alquilo C0-6-C(O)NR4R5, alquilo C0-6-C(O)-NH-CN, O-alquilo C0-6-C(O)NR4R5, S(O)t-alquilo C0-6-C(O)OR4, S(O)t-alquilo C0-6-C(O)NR4R5, alquilo C0-6-C(O)NR4-alquilo C0-6-NR4R5, alquilo C0-6-NR4R5, alquilo C0-6-NR4-C(O)R5, alquilo C0-6-NR4-C(O)OR4, alquilo C0-6-NR4-C(O)-NR4R5, alquilo C0-6-NR4-SO2NR4R5, alquilo C0-6-NR4-SO2R4, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, haloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo,heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, alcoxialquilo o aminoalquilo, en donde alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, fluoroalquilo, heterocicloalquilalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, heteroarilo, ariloalquilo,heteroarilalquilo, alcoxialquilo y aminoalquilo, son todos opcionalmente sustituidos; R13a y R13b son cada uno independientemente R5 o juntos son =O; R14a y R14b son cada uno independientemente R5 o juntos son =O; R13c y R14c son cada unoindependientemente R5; Qa es CH o N; U es -C(O)-, -C(=NR4)-, -(CR4R5-)p, NR50, S(=O)2, C(=O), (C=O)N(R4), N(R4)(C=O), S(=O)2N(R4), N(R4)S(=O)2, C=N-OR4, -C(R4)=C(R5)-, -C(R4R5)pNR50-, N(R50)C(R4R5)p-, -O-C(R4R5)-, -C(R4R5)S(=O)t-, -(C=O)O-, -(C=NRa)N(R4)-, -(C=NRa)-, N(C=O)NR4NR5, N(C=O)R4, N(C=O)OR4, NS(=O)2NR4NR5, NS(=O)2R4, o un arilo, heteroarilo, cicloalquilo o un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos; W es -CH2-, -S-, -CHF- o -CF2-; Z es C o N; m es 1 ó 2; n es 0, 1 ó 2; p es 0 a 6; q es 0 a 6; y t es 0, 1 ó 2.